Respuesta de GH a GRF (1-29) NH2 tras la abstinencia alcohólica

Aproximación diagnóstica a los síndromes concomitantes en el alcoholismo. Respuesta de GH a GRF (1-29) NH₂ tras la abstinencia alcohólica.

Porras Obeso, S.* y Girbés Borrás, J.**
Unidades de Psiquiatría* y Endocrinología**. Hospital General de Elda (Alicante, ESPAÑA-UE).

RESUMEN:

Introducción: Desde hace años se vienen describiendo alteraciones del comportamiento de hormonas adenohipofisarias en diversos trastornos psiquiátricos. Nuestro grupo estudió hace tiempo el comportamiento de la GH en alcohólicos, observando en ocasiones una anomalía en la secreción de GH. Nuevos datos indican que es en el primer periodo de abstinencia cuando se observan mayores diferencias con los individuos normales.
Objetivos: Estudiar el comportamiento de la GH y de la IGF-1 tras el estímulo con GRF(1-29)NH2 en individuos alcohólicos en la primera y posteriores semanas de abstinencia, y comparación con controles normales.
Material y Métodos: Estudiamos una muestra de 80 alcohólicos (edad media 46 años, D.E. 10.5) ingresados en los últimos 8 años en nuestro hospital por patologías somáticas concomitantes. Estaban en la primera semana de abstinencia 30 (25H, 5M), realizándose la prueba de estimulación con GRF(1-19)NH2 a primera hora de la mañana, previo consentimiento, midiéndose mediante IRMA los valores de GH a los 0, 15, 30, 60 y 120 minutos. Se procedió de igual forma con 50 alcohólicos (36H, 14M) que habían superado la semana de abstinencia y con 68 controles (30H, 38M) de 38 años de media (D.E. 18). Se presentan los resultados de IGF-1,del pico máximo de GH y del área bajo la curva, establecida mediante el método de los trapecios. Para evitar confusión y posible interacción de variables como sexo y edad se realizó el ajuste estadístico mediante regresión lineal múltiple.
Resultados: Los alcohólicos tras la primera semana de abstinencia no presentaron diferencia con respecto a los controles en el pico de GH ni en el área bajo la curva de GH, sí se observó diferencia entre los alcohólicos en primera semana de abstinencia con respecto a los controles tanto en pico de GH como en área bajo la curva. El pico de GH fue inferior en el grupo de alcohólicos en 14.6 ng/ml (IC 95 %: 7.3 a 21.9 , p=0.0001), y el área bajo la curva en 499.8 ng× min/ml (I.C. 95 %: 109.8 a 889.8, p=0.005).La IGF-1 que también es inferior se muestra dependiente de edades y sexo en el alcoholismo.
Conclusiones y discusión: En el grupo de alcohólicos se observa, en la primera semana de abstinencia, un descenso significativo en la respuesta de la GH al estímulo con GRF, presentando después un comportamiento similar a los controles. Está por dilucidar si este descenso tiene relación con un trastorno afectivo temporal, dado que en aquellos se ha visto un comportamiento similar de la GH. La no normalización de la respuesta de GH a GRH cuando pasan las semanas desde el inicio de la abstinencia sería sugestiva de la existencia de patología psiquiátrica concomitante y lanormalización de la respuesta no permite descartar la existencia de un trastorno de ansiedad generalizada.

INTRODUCCIÓN:

Desde hace años se vienen describiendo alteraciones del comportamiento de hormonas adenohipofisarias en diversos trastornos psiquiátricos. Nuestro grupo estudió y presentó en ésta ultima década en Congresos Nacionales y Mundiales el aplanamiento de la respuesta de la GH en alcohólicos tras la estimulación con GRF. Sin embargo seguimos ampliando la muestra y objetivábamos que nuestros resultados iniciales eran inciertos normalizándose la respuesta al incrementar el número de pacientes estudiados. Daba la impresión de que los hallazgos de hiporrespuesta de GH eran aleatorios por lo que revisado el tema y las historias clínicas decidimos dividir la muestra en función del tiempo transcurrido entre el inicio de la abstinencia y momento en que se realiza la prueba resultando tres grupos: 1-P: primera semana de abstinencia;2-S: segunda ,tercera y cuarta semana de abstinencia; y 3-D: después de la cuarta semana de abstinencia. Dado que el tercer grupo incluía pocos casos decidimos agruparle con el segundo por motivos de operatividad.

Queremos dar las gracias a los profesores que insistieron en que las muestras han de ser lo más amplias posibles. Así como en el alcoholismo al crecer la muestra se diluye la hiporrespuesta no siendo diferente al de la población general, en otro tema que sacamos a la par, en los trastornos de angustia con o sin agorafobia versus trastornos de ansiedad generalizada ocurre lo contrario, cuantos más casos probables de trastorno de angustia mayor es la tendencia al aplanamiento de la respuesta de GH y en la ansiedad generalizada ocurre lo mismo que con el alcoholismo, a mayor número de casos sospechosos de tal diagnóstico se muestra la respuesta de GH similar a la población general.

MATERIAL Y MÉTODO:

Los pacientes estudiados habían ingresado en el hospital general por patología somática concomitante; tenían historia de abusos enólicos confirmados por la familia, a veces por el mismo paciente y en la mayoría de los casos por datos analíticos, otros hallazgos de afectación orgánica enólica y por desarrollar un síndrome de abstinencia en la primera semana de hospitalización. La prueba de estimulación se realizaba en lo posible cuando la situación somática del paciente había mejorado ostensiblemente motivo por el cual hemos estudiado más casos después de la primera semana de abstinencia y muy poquitos después de la cuarta semana. Consecuentemente los pacientes estudiados durante la primera semana de abstinencia eran los más sanos o los que se recuperaron mejor de la patología somática que motivó su ingreso y sin embargo como veremos a continuación eran los más disfuncionales en el tema que nos ocupa.

Estudiamos una muestra de 80 alcohólicos (edad media 46 años, D.E. 10.5) ingresados en los últimos 8 años en nuestro hospital por patologías somáticas concomitantes. Estaban en la primera semana de abstinencia 30 (25H, 5M), realizándose la prueba de estimulación con GRF(1-19)NH2 a primera hora de la mañana, previo consentimiento, midiéndose mediante IRMA los valores de GH a los 0, 15, 30, 60 y 120 minutos. Se procedió de igual forma con 50 alcohólicos (36H, 14M) que habían superado la semana de abstinencia y con 68 controles (30H, 38M) de 38 años de media (D.E. 18). Se presentan los resultados del pico máximo de GH y del área bajo la curva, establecida mediante el método de los trapecios. También se estudió el comportamiento de la IGF-1 Basales. Para evitar confusión y posible interacción de variables como sexo y edad se realizó el ajuste estadístico mediante regresión lineal múltiple. Se representan en cada caso el valor medio, la significación (valor p) y el intervalo de confianza al 95 % (IC 95 %).

RESULTADOS:

Vamos a exponer en tablas los datos de alcohólicos y de controles, de forma exhaustiva y fácilmente entendibles. Después de las tablas y gráficos que facilitan la observación visual de los complicados datos estadísticos comentaremos los hallazgos más relevantes y finalmente propondremos algunas sugerencias a la vista de los resultados.

Datos Descriptivos de alcohólicos y de controles:

Distribución por sexo:

La proporción de mujeres alcohólicas estudiadas respecto a los hombres es de 1 a 3 (tabla 1). En la tabla 2 las mujeres estudiadas en la primera de semana de abstinencia respecto a los hombres son de 1 a 5, lo que sugiere que en la mujer hay que esperar a la segunda semana y consecuentemente es más vulnerable al alcohol que el hombre como ya se ha dicho en múltiples ocasiones. En los controles se observa que es más fácil encontrar mujeres voluntarias para el estudio.

Tabla1. Distribución por sexos.

Grupo	Sexo		Total
	Hombre	Mujer
Alcohol	61	19	80
Control	30	38	68
Total	91	57	148

Tabla 2. Distribución por sexos de controles y subgrupos de alcohol.

Grupo	Sexo		Total
	Hombre	Mujer
Alcohol P	25	5	30
Alcohol S y D	36	14	50
Control	30	38	68
Total	91	57	148

Distribución por edades: Si bien las mujeres estudiadas son menos que los hombres, tienen en la primera semana de abstinencia más edad promedio que en las siguientes semanas, como si al ser más jóvenes las mujeres fueran más vulnerables al alcohol y tardaron más en recuperar su problema somático concomitante que las obligó a ingresar. Los controles en ambos sexos fueron algo más jóvenes sin influir en el análisis de los resultados.

Tabla 3. Distribución por Edad.

	N válido	Media	Desv. típica	Mínimo	Máximo	IC 95 %
Total	140	42.3	15.1	13.0	81.0	39.7	44.8
Hombres	87	44.9	14.5	15	81	41.8	48.0
Mujeres	53	37.9	15.1	13	70	33.7	42.1
Alcohólicos	75	46.1	10.5	26	73	43.6	48.5
Hombres	57	46.8	10.5	26	73	44.0	49.6
Mujeres	18	43.6	10.5	29	60	38.4	48.8
Alcohol 1ª s. abs.	28	46.4	11.3	30	73	42.0	50.7
Hombres	23	46.1	12.0	30	73	40.9	51.3
Mujeres	5	47.6	8.0	36	57	37.6	57.6
Alcohol S y D	47	45.9	10.1	26	63	42.9	48.8
Hombres	34	47.3	9.5	26	63	44.0	50.6
Mujeres	13	42.0	11.1	29	60	35.3	58.7
Controles	65	37.9	18.1	13	81	33.4	42.4
Hombres	30	41.3	19.8	15	81	33.9	48.6
Mujeres	35	35.0	16.4	13	70	29.4	40.6

Gráfico 1. Área bajo la curva de GH:

Comportamiento de la GH en los distintos tiempos de la prueba:

En el análisis por regresión lineal múltiple no se observó diferencia entre controles y alcohólicos, tras ajustar por edad y sexo, en el área bajo la curva de GH, ni en pico máximo de GH, ni en la GH a los 15,30 y 60 minutos (tabla 4).

En la GH en el tiempo 0 sale significativo tras ajustar por edad y sexo. De modo que en los alcohólicos la GH es un poco superior que en los controles: como media los alcohólicos tendrían una GH basal superior a los controles en 5.9 ng/ml (IC 95 % 0.4 a 11.4). Esto no salió así con el tiempo -15 ni cuando se toma la media entre los dos así que creemos que lo podemos olvidar.

Sí que se observaron diferencias al comparar la GH en los distintos tiempos de la prueba entre la primera semana de abstinencia, el grupo control y posteriormente a la primera semana de abstinencia, como se detalla más adelante. Los resultados detallados por subgrupos se resumen en la tabla 5.

Tabla 4.

		N válido	Media	Desv. típica	Mínimo	Máximo	IC 95 %
Controles	GH basal	68	1.6	3.0	0.1	19.2	0.9	2.3
	GH 15'	68	13.4	12.2	0.36	50	10.5	16.4
	GH 30'	67	17.6	16.9	0.54	64.2	13.5	21.7
	GH 60'	68	12.9	14.5	0.6	52.2	9.4	16.4
	Área Bajo curva	67	19.2	16.4	1.0	64.2	15.2	23.2
	Pico GH	67	808.4	738.0	33. 5	2652.0	628.4	988.4
Alcohol	GH basal	78	5.3	20.0	0.15	108	0.8	9.8
	GH 15'	76	12.6	20.5	0.2	121	7.9	17.3
	GH 30'	78	15.5	24.4	0.2	123	10.0	21.0
	GH 60'	75	9.6	15.3	0.2	102	6.0	13.1
	Área Bajo curva	73	14.5	18.0	0.2	120	10.3	18.7
	Pico GH	73	621.2	923.6	12	6817.5	405.7	836.7

Tabla 5.

		N válido	Media	Desv. típica	Mínimo	Máximo	IC 95 %
Controles	GH basal	68	1.6	3.0	0.1	19.2	0.9	2.3
	GH 15'	68	13.4	12.2	0.36	50	10.5	16.4
	GH 30'	67	17.6	16.9	0.54	64.2	13.5	21.7
	GH 60'	68	12.9	14.5	0.6	52.2	9.4	16.4
	Área Bajo curva	67	19.2	16.4	1.0	64.2	15.2	23.2
	Pico GH	67	808.4	738.0	33. 5	2652.0	628.4	988.4
Alcohol 1ª semana de abst.	GH basal	29	4.2	19.2	0.2	104	0.0	11.5
	GH 15'	28	3.5	3.3	0.2	14.5	2.2	4.8
	GH 30'	29	8.0	22.5	0.2	123	0.0	16.6
	GH 60'	28	2.8	2.9	0.2	13.9	1.7	3.9
	Área Bajo curva	27	4.6	4.4	0.2	21	2.8	6.3
	Pico GH	27	184.8	186.5	12	904.5	111.0	258.6
Alcohol 2ª y poster. sem. abst.	GH basal	49	5.9	20.7	0.2	108	0.0	11.9
	GH 15'	48	17.9	24.2	0.9	121	10.9	24.9
	GH 30'	49	20.0	24.6	0.44	122	12.9	27.1
	GH 60'	47	13.6	18.1	0.7	102	8.3	18.9
	Área Bajo curva	46	20.3	20.4	1.4	120	14.2	26.3
	Pico GH	46	877.3	1078.7	49.0	6817.5	557.0	1197.7

Comportamiento de IGF-1 (Somatomedina C): Aunque han sido pocos los casos estudiados parece evidente que se afecta más cuanto más joven es el paciente.

IGF-1 tabla 6.

	N válido	Media	Desv. típica	Mínimo	Máximo	IC 95 %
Controles	25	202.9	88.8	57.0	356.0	166.2	239.5
Alcohólicos	21	130.0	77.9	23.0	309.6	94.6	165.5
1ª sem	9	179.8	86.1	76.0	309.6	112.7	245.0
Después	12	93.4	47.1	23.0	169.0	63.5	123.4

Sí se observó diferencia en la IGF-1 entre los grupos alcohol y controles cuando se analizó con regresión lineal múltiple ajustando por edad y sexo:

Por el hecho de ser alcohólico la IGF-1 descendía una media de 273.9 ng/ml (p=0.006, IC 95 % 83.6 a 464.2 ng/ml).

Se observó un efecto propio de la edad sobre la IGF-1 (independiente del efecto del alcohol, de modo que por cada año de edad, la IGF-1 descendía una media de 3.5 ng/ml (p=0.002, IC-95 % 1.3 a 5.6)

Asimismo se observó interacción entre alcohol y edad, de modo que cuanto menor era la edad mayor era el efecto del alcohol sobre IGF-1. Así, para diferentes edades se observa diferente efecto del alcohol sobre la IGF-1:

A los 20 años de edad el efecto del alcohol sobre la IGF-1 sería de disminuir como media 174 ng/ml (p=0.03, I.C. 95 %: 62.5 a 285.2)

A los 40 años de edad el efecto del alcohol sobre la IGF-1 sería de disminuir como media 74 ng/ml (p=0.006, I.C. 95 %: 22.4 a 125)

A los 50 años de edad la interacción de la acción del alcohol con la interacción de éste con la edad ya no es significativo el efecto global sobre IGF-1.

Diferencias en GH e IGF 1 entre los controles y los subgrupos de alcohólicos

Gráfico 2.

Valor basal de GH

No hubo diferencias significativas entre los subgrupos.

Pico de GH:

Se observó una diferencia significativa entre el grupo control y el grupo de primera semana de abstinencia, de modo que en este último el pico de GH era inferior en 11.8 ng/ml de media (p=0.003, IC 95 % 4.0 a 19.7 ng/ml). No hubo diferencia entre controles y el grupo de segunda y posteriores semanas de abstinencia.

El pico de GH fue superior en las mujeres, en todos los grupos de forma independiente del alcohol, siendo superior en una media de 6.2 ng/ml (p=0.02, IC 95 %: 1.0 a 13.0).

Área bajo la curva de GH

Ocurrió un efecto similar al observado con el pico de GH:

Hubo diferencias entre controles y grupo P, siendo en éste último inferior en 499.8 ng/ml como media (p=0.01, IC 95 %: 110 a 890).

También se observó un efecto propio del sexo, independiente del alcohol, siendo el ABC superior en las mujeres en 320.2 ng× min/ml como media (p=0.04, IC 95 %: 20.4 a 620.0).

Se podría mirar la GH a los distintos tiempos, pero habría que verlo con detenimiento, ya que los resultados son más difíciles de interpretar.

GH a los 15 minutos

La GH a los 15 minutos fue inferior en el grupo P con respecto al grupo control en una media de 9.934 ng/ml (p=0.01, IC 95 %: 2.3 a 17.6).

No tuvieron diferencia con respecto a los controles el grupo S y D.

GH a los 30 minutos

No hubo diferencias en este tiempo entre los subgrupos de alcohólicos, pero las mujeres tuvieron valores de GH superiores a los varones, un valor medio superior en 9.3089 ng/ml (p=0.02, IC 95 %: 1.6 a 17.0).

GH a los 60 minutos

A los 60 minutos el grupo P tuvo una GH inferior al grupo control, siendo inferior en una media de 9.846 ng/ml (p=0.004, IC 95 %: 3.3 a 16.4). No hubo diferencias entre el grupo S y D y el grupo control.

IGF-1

Se observó un efecto propio de la edad sobre la IGF-1, que por cada año de vida descendía 2.7 ng/ml (p=0.004, IC 95 %: 0.9 a 4.4)

Tanto en el grupo P como en el grupo S era inferior significativamente la IGF-1, por un efecto propio del alcohol:

En el grupo P era inferior al control como media en 439.3 ng/ml (p=0.005, IC 95 %: 142.8 a 735.8)

En el grupo S era inferior al control como media en 85.7 ng/ml (p=0.005, IC 95 %: 33.9 a 139.6)

Se observó interacción entre el grupo P y la edad, de modo que con la edad el descenso de IGF-1 era inferior, así, en resumen, se veían diferentes efectos sobre la IGF-1 dependiendo de la edad:

A la edad de 20 años:

En el grupo P la IGF-1 era inferior a los controles en 254.6 ng/ml (p=0.003, IC 95 % 90.6 a 418.6 ng/ml).

En el grupo S la IGF-1 era inferior a los controles en 184.9 ng/ml (p=0.003, IC 95 % 68.5 a 301.3 ng/ml).

A la edad de 40 años:

En el grupo P la IGF-1 no era diferente de los controles.

En el grupo S la IGF-1 era inferior a los controles en 106.3 ng/ml (p=0.0003, IC 95 % 51.5 a 161.0 ng/ml).

A la edad de 50 años:

En el grupo P la IGF-1 no era diferente de los controles.

En el grupo S la IGF-1 era inferior a los controles en 67.0 ng/ml (p=0.02, IC 95 % 12.9 a 121.0 ng/ml).

DISCUSIÓN:

Parece evidente que el alcohol afecta a la respuesta adenohipofisaria de GH, al menos en los primeros días de abstinencia, respuesta que se hace similar a la de la población general al distanciarse la prueba del inicio de la abstinencia. Es pues un acontecimiento reversible y que de persistir la hiporrespuesta sugiere la existencia concomitante de un trastorno psiquiátrico, que incluiría a uno de los siguientes, como venimos señalando reiterativamente: depresión, trastorno de angustia u obsesivo compulsivo, sin que podamos excluir otros síndromes de los que desconocemos su comportamiento en este tema. Sin embargo queremos llamar la atención sobre el hecho de que una normalización de la respuesta de GH a GRF después de más de una semana, desde el inicio de la abstinencia, no permite excluir la existencia de un trastorno de ansiedad generalizada y que posiblemente sea éste el síndrome que más frecuentemente se asocia al alcoholismo y cuyo diagnóstico queda a la habilidad del artista pues este aspirante a marcador no ayudaría en absoluto.

Hemos descrito en otro momento como la hiporrespuesta de GH a GRF pudiera ser un marcador de rasgo o de estado. En la abstinencia inicial del alcohol se comportaría como marcador de estado y de persistir la hiporrespuesta de GH caben dos posibilidades: la primera comportarse como marcador de estado de los síndromes citados anteriormente y la segunda ser marcador de rasgo de los mismos, lo cual implicaría que la hiporrespuesta de GH se mantendría con independencia del tiempo transcurrido desde el inicio de la abstinencia. Quisiéramos incluir ahora el resultado de hacer un punto de corte con valores de 5 unidades para la hormona de crecimiento en cualquier momento de los tiempos estudiados:

	GH siempre <5	GH llega a >= 5	Total
Controles	7 (11%)	60 (89 %)	67 (100 %)
1ª sem abst	16 (55 %)	13 (45 %)	29 (100 %)
2ª sem abst. y desp.	4 (8 %)	45 (92%)	49 (100 %)

El grupo de 1ª semana de abstinencia es claramente diferente de los otros dos, c ²=32.1, p<0.000005.

Si nos fijamos en la primera columna veremos que no hay diferencias entre GH plana en controles y en abstinentes de 2ª semana y después (11 y 8% respectivamente), que podría correlacionarse con la patología concomitante psiquiátrica prevalente en ambos grupos sin perder de vista a los síndromes que nos referimos reiteradamente en este trabajo.

Quisiéramos llamar la atención en poner especial cuidado en no diagnosticar depresiones en la primera semana de abstinencia alcohólica pues clínica y biológicamente lo parecen. Así pues una segunda exploración psicopatológica después de un tiempo de convalecencia es más prudente. Por fin plantearse el eterno problema: ¿tratar la ansiedad del bebedor excesivo o no? y ¿cómo diagnosticar los trastornos de ansiedad generalizada? Recordar que nuestro constructo teórico no nos ayuda en esta cuestiones finales.

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