Respuesta de TSH tras estimulación con TRH en población alcohólica. Revisión de la literatura.
Porras Obeso S.*, Ortuño Cortés J.**, García García A.**, Ortiz Díaz F.***, Vidal Peracho C.****
* Psiquiatría Hospital Gral. Elda. ** Digestivo Hospital Gral. Elda. *** Residente medicina familiar y comunitaria, Hospital Gral. Elda. ****Endocrinología Hospital Gral. Elda.
INTRODUCCIÓN:
La respuesta de TSH a TRH se ha intentado relacionar con el estado del funcionalismo hepático. Por ello se ha estudiado el comportamiento de la TSH como respuesta a TRH en diversos grupos: alcohólicos abstinentes sin alteración hepática, con esteatofibrosis, con cirrosis con/sin encefalopatía y controles sanos. Las dosis de TRH empleadas por Garbutt (1) han oscilado entre 25 y 800 mcgr., por vía intravenosa, sin encontrar cambios en la respuesta de TSH al aumentar la dosis de TRH. También ha sido probada la estimulación por vía oral con 40 mcgr. de TRH, realizada por Staub et al(2) y otros grupos.
Una revisión realizada por Garbutt et al (1), en 163 pacientes alcohólicos sin afectación hepática estudiados en 8 trabajos, encontró que 43 (26%) tenían una baja respuesta de TSH a TRH. Estos hallazgos deben ser cuestionados ya que se habían utilizado diferentes dosis de TRH en cada estudio y algunos de ellos carecían de grupo control.
En teoría, los valores de TSH encontrados en enfermos cirróticos deberían diferir de los hallados en sujetos con hígado sano, ya que ambos grupos difieren en la síntesis de proteínas y otras muchas sustancias, incluyendo las hormonas tiroideas. Sin embargo, la mayoría de trabajos no encuentran diferencias en los valores de T4, aunque la T3 esté reducida en enfermos cirróticos en ausencia de hipotiroidismo. Los niveles elevados de TSH basal en cirróticos no se acompañan generalmente de cambios en la respuesta de TSH a TRH. En ellos suele estar ausente la falta de respuesta de TSH, lo que sugiere la ausencia de un hipotiroidismo subclínico. Se desconoce el significado de estos hallazgos en sujetos cirróticos.
La alteración en la respuesta de TSH a TRH en alcohólicos se ha intentado relacionar con las concentraciones de T3, T4, FT4, TRH endógeno en los distintos grupos y también con la hiperamonemia en la encefalopatía hepática.
Es en la década de los 70 cuando aparecen trabajos que detectan alteraciones de la respuesta de TSH a TRH. Loosen et al (3) encuentran disminuida esta respuesta en dos de cinco pacientes con síndrome de abstinencia alcohólica. Modigliani et al (4) no encuentran diferencias significativas al comparar el grupo control con pacientes con fibroesteatosis, cirrosis y cirrosis severas con alteraciones en la coagulación; únicamente detectan una tendencia a responder menos la TSH cuando los valores de T3 eran previamente bajos. Schlienger et al (5) encuentran que la TSH basal y la respuesta a TRH eran normales e independientes de los niveles de T3 y T4, si bien habían realizado la estimulación con 25 mcgr. Wemeau et al (6) encontraron, en 47 de 109 pacientes con el síndrome de T3 bajo en el contexto de enfermedades extratiroideas, que tanto la TSH basal como la respuesta a TRH era normal. En enfermos cirróticos, Krawczynski et al (7) encontraron que la respuesta de TSH a TRH estaba disminuida cuando la T3 era baja. Schlienger et al (5, 8, 9), también en sujetos cirróticos, encontraron que la alteración de la respuesta de TSH estaba relacionada con la hiperamoniemia debida shunts portosistémicos, debido a que aumentan el número de falsos neurotransmisores cerebrales y depleccionan de mediadores aminérgicos.
En la década de los 80, Banki et al (10,11) no encontraron alterada la respuesta de TSH en 11 alcohólicos. Borisenko et al (12) tampoco encontraron cambios en la respuesta de TSH a TRH en animales de experimentación, sugiriendo la hipótesis de que la exposición al alcohol en ratas hace hipofuncionantes las neuronas hipotalámicas TRH y las células tirotrópicas de la hipófisis anterior. Por otro lado Shiota et al (13) hallaron que la respuesta de TSH a TRH en cultivos hipofisarios de ratas está en función de la síntesis proteica de la TSH.
Ya en la década de los 90 se ha seguido investigando sobre la posibilidad de que el eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo esté afectado en los hepatópatas. Adinoff et al (14) ha encontrado una correlación inversa entre la respuesta de TSH a TRH y la concentración endógena de TRH, sosteniendo la hipótesis de que al incrementarse el TRH endógeno, decrecería la densidad de receptores hipofisarios de TRH y por lo tanto disminuiría la respuesta de TSH a TRH. En contra de la teoría de la down-regulation de los receptores pituitarios se han manifestado Garbutt et al (1) al encontrar la respuesta de TSH disminuida, pero no la de PRL, al estimular con TRH.
DISCUSIÓN:
En lo relativo a cómo afecta el alcohol al tamaño de la glándula tiroidea Hegedus et al (15) encontraron una reducción de ésta en alcohólicos con y sin cirrosis en comparación con no alcohólicos, aún sin hipotiroidismo consecuente. En las autopsias se confirmó un aumento de fibrosis de la glándula tiroidea.
En cuanto a cómo afecta el alcohol al eje HPT en experimentación animal Borisenko et al (12) no encontraron cambios en la respuesta de TSH a TRH en ratas, lo que sugiere que la exposición al alcohol hace hipofuncionantes de igual forma a neuronas hipotalámicas TRH y a células tirotrópicas de la hipófisis anterior.
En general los estudios que se han realizado en el primer mes de abstinencia alcohólica en pacientes con y sin afectación hepática encuentran disminuida la respuesta de TSH a TRH entre un cuarto y un tercio de los casos examinados. La alteración en la respuesta de TSH a TRH en alcohólicos se ha intentado relacionar con las concentraciones de T3, T4, FT4, TRH endógeno en los distintos grupos y con la hiperamonemia en encefalopatía hepática.
En un primer momento los estudios de la función tiroidea se centran en evaluar las hormonas tiroideas en sangre periférica. La mayoría de trabajos no encuentran alteraciones en los niveles de T3 o T4, si bien Loosen et al (5) y Agner et al (16) encuentran niveles bajos de T3 en alcohólicos comparados con sujetos controles. Así mismo la concentración basal de TSH se encontró más baja de lo normal en los trabajos de Loosen et al (3) y Garbutt et al (1), pero no en los de Geurt et al (17), Dakis et al (18), Agner et al (16) y tampoco en nuestro estudio (19), donde se incluían alcohólicos con y sin cirrosis y grupo control. Teóricamente, en pacientes cirróticos, los hallazgos debieran ser diferentes, ya que estos sujetos presentan cambios metabólicos de muchas sustancias, incluyendo las hormonas tiroideas; sin embargo la mayoría de los trabajos encuentran una concentración de T4 normal y de T3 reducida, sin hipotiroidismo. Estos hallazgos parecen coincidir con una reducción de la conversión de T4 a T3 secundaria al daño hepático. En favor de esta hipótesis abogan los trabajos de Israel et al (20) y Chopra et al (21). El hallazgo de niveles de TSH basales altos en pacientes alcohólicos no ha sido detectado en nuestro estudio (19), tanto en cirróticos como en no cirróticos. Algunos autores (Wemeau et al, Agner et al, Geurts et al, Porras et al) tampoco encuentran niveles de TSH disminuidos en no cirróticos (6, 16, 17, 19) mientras que otros (Garbutt et al, Loosen et al) sí los hallan (1, 3); por el contrario en sujetos cirróticos ha sido encontrada la TSH basal incrementada por unos autores (Chopra et al, Van Thiel et al, Nomura et al, Green et al) (21, 25) y no por otros (Agner et al, Porras et al, Hasselbalch et al) (16, 19, 26).
En un segundo momento se estandariza la respuesta de TSH a TRH para el estudio del eje HPT en enfermos hepáticos. No existen datos consistentes de que la respuesta disminuida de TSH pueda sugerir un hipotiroidismo marginal. No es bien conocido el significado clínico de la reducción de respuesta de TSH a TRH en la abstinencia alcohólica. Los resultados de los distintos investigadores han sido dispares. Hay autores que no encuentran alterada la respuesta de TSH a TRH (Wemeau et al, Banki et al, Banki et al, Agner et al, Porras etal, Monza et al, Hasselbalch et al, Willenbring et al) (6, 10, 11, 16, 19, 25, 26, 27), únicamente encuentran una tendencia a una menor respuesta de TSH cuando la T3 esta baja (Modigliani et al, Willenbring et al) (4, 27) o bien que la respuesta de TSH es independiente de los valores de T3 y T4 (Wemeau et al) (6).
Por el contrario, algunos investigadores como Krawczynski (7) encuentran una respuesta disminuida de TSH a TRH en cirróticos con la T3 baja. Además, Garbutt et al (28) han constatado la supresión de la respuesta de TSH al aplicar dosis standard de T3, lo que contradice la teoría de una alteración en el eje hipotálamo-hipofisario tiroideo. Por otro lado la respuesta alterada de TSH se ha relacionado por Schlienger (5, 8, 9) con la hiperamoniemia debido probablemente a que el shunt portosistémico aumentaría el número de falsos neurotransmisores cerebrales y depleccionaría los mediadores aminérgicos, lo que justificaría la respuesta alterada de TSH.
Recientemente, en la menor respuesta de TSH a TRH se ha implicado tanto el aumento de la FT4 por Anderson (29), como un aumento de TRH endógeno por Adinoff (14), el cual sería responsable de un descenso de la densidad de los receptores hipofisarios de TRH y por tanto disminuiría la respuesta de TSH a TRH. Sin embargo esta teoría de la down-regulation de receptores pituitarios de TRH estaría en contradicción con hallazgos de Garbutt (30) de una disminución de la respuesta de TSH, pero no de PRL.
Los distintos mecanismos sugeridos para explicar estos hallazgos no han sido determinados en los trabajos publicados. La primera explicación, no confirmada en estudios preliminares por Loosen et al (31), postula que la cinética de metabolización de TRH es diferente en alcohólicos y no alcohólicos. Otra explicación se basa en la down-regulation de los receptores hipofisarios de TRH, debido a un exceso de TRH endógeno que alcanza a la hipófisis y/o exceso de actividad de otros inhibidores de la TSH, como la somatostatina. En defensa de esta hipótesis Roy et al (32) encuentran que los pacientes alcohólicos no se diferencian del grupo control en cuanto a los niveles de TRH en líquido cefalorraquídeo; en cambio, estos niveles no parecen guardar relación con el efecto de la TRH sobre la hipófisis.
Una hipótesis por demostrar, y que proponemos, sería la existencia de un hipertono somatostatinérgico (SS), inhibidor de la liberación de menor a mayor grado de distintas hormonas pituitarias cuando estimulamos con TRH, que no afectaría a la liberación de prolactina, pero afectando en mayor medida a la liberación de TSH y de forma mucho más importante a la liberación de hormona de crecimiento (GH), cuando es estimulada su liberación con GRF (Porras et al) (33).
De la revisión bibliográfica y de nuestros hallazgos, considerando la ausencia de alteraciones en la respuesta de TSH a TRH en alcohólicos abstinentes, podemos inferir que el eje hipotálamo hipofisario tiroideo, si se afecta, no lo hace de forma tan importante como para impedir que se produzca una respuesta de TSH adecuada en la mayoría de las ocasiones. Por tanto no podemos proponer este test como marcador clínico de enfermedad alcohólica y por el contrario sugerimos como mejor marcador la valoración de la respuesta de GH a GRF (Porras et al) (33).
BIBLIOGRAFÍA:
Garbutt JC,Mayo JP,Gillette GM,et al:Dose-response studies with thyrotropin-releasing hormone (TRH) in abstinent male alcoholics: evidence for selective thyrotroph dysfunction.J Stud Alcohol 52:275-280,1991.
Staub,JJ;Girard,J;Gemsenjager,E.Schweiz-Med-Wochenschr. Development of a simple oral short test with the TSH releasing hormone (TRH) and its use in thyroid diagnosis 1976 Dec 11;106(50):1839-42
Loosen PT,Wilson IC,Dew BW,et al:Thyrotropin-releasing hormone (TRH) in abstinent alcoholic men.Am J Psychiatry 140:1145-1149,1983.
Modigliani E,Periac P,Perret G,Hugues JN,Coste T:TRH response in 53 patients with chronic alcoholism.Ann Med Interne Paris.1979 130(5):297-302.
Schlienger,JL;Hasselmann,M;Imler,M.Alterations in thyroid hormones and thyrotropin response to TRH in cirrhotic patients with and without hyperammonemia. Ann-Endocrinol-Paris. 1978;39(1):75-6.
Wemeau JL,Lefebvre J,Linquette,M: "Low triiodothyronine(T3) syndrome":"thyroxine (T4) euthyroidism" evidence.Nouv Presse Med 1979 Feb 3;8(6):415-9.
Krawczynski H,Sadowska H,Malunowicz E,Obrowska D,Kowalska H, Krawczynski J:Diminished TSH response to TRH stimulation in patients with hepatic cirrhosis depite of subnormal serum T3 levels.Mater Med Pol.1979 Oct-Dec;11(4):367-72.
Schlienger,JL;Hasselmann,M;Imler,M.Possible role of hyperammonemia and/or of portodystemic shunts on the variability of the TSH response to TRH in cirrhotic patients.Acta-Endocrinol-Cophen. 1978 Oct;89(2):284-95.
Schlienger,JL.Thyroid status in fifty patients with alcoholic cirrhosis.Z-Gastroenterol.1979 Jul;17(7):452-61.
Banki,CM;Arato,M;Pappo,Z;Rihmer,Z;Kovacs,Z.Associations among dexamethasone non-suppression and TRH-induced hormonal responses: increased specificity for melancholia? Psychoneuroendocrinology. 1986;11(2):205-211.
Banki,CM;Vojnik,M;Arato,M;Pappo,Z;Kovacs,Z.Dexamethasone suppression and multiple hormonal responses (TSH,prolactin and Growth hormone) to TRH in some psychiatric disorders.Eur-Arch-Psychiatry-Neurol-Sci.1985;235(1):32-7.
Borisenko SA,Mannisto PT,Burov IuV:Effect of alcohol on serum thyrotropin concentration of rats predisposed and unpredisposed to alcohol.Biull Eksp Biol Med.1981 Jul;92(7):26-8.
Shiota,K;Yoshida,K;Masaki,t;Kawase,M;Nakayama,R;Sudo,K.Biphasic release of thyrotropin in response to thyrotropin-releasing hormone (TRH) from rat anterior pituitary cells in vitro:possible dependence on protein syntesis.Endocrinol-Jpn.1984 Apr;31(2):165-75.
Adinoff B;Nemeroff CB;Bissette G;Martin PR;Linnoila,M .Inverse relationship between CSF TRH concentrations and the TSH response TRH in abstinent alcohol-dependent patients.Am-J-Psychiatry. 1991 Nov;148 (11) : 1586-8.
Hegedus L,Rasmussen N,Ravn V,et al:Independent effects of liver disease and chronic alcoholism on thyroid function: the possibility of a toxic effect of alcohol on the thyroid gland. Metabolism 37:229-233,1988.
Agner T,Hagen C,Andersen BN,et al:Pituitary-thyroid function and thyrotropin,prolactin and growth hormone responses to TRH in patients with chronic alcoholism.Acta Medica Scandinavica 220:57-62, 1986.
Geurts J,Demeester-Mirkine N,Glinoer D,et al:Altereations in circulating thyroid hormones and thyroxine binding globulin in chronic alcoholism.Clin Endocrinol 14:113-118,1981.
Dackis CA,Bailey J,Pottash ALC,et al:Specificity of the DST and TRH test for major depression in alcoholics.Am J Psychiatry 141:680-683,1984.
Porras S, Ortuño J, García A, Ortiz F, Vidal C. Respuesta de TSH tras estimulación con TRH en población alcohólica. estudio en pacientes con cirrosis alcohólica y alcoholismo sin afectación hepática. Papeles del Padre Jofré.
Israel Y,Walfish PG,Orrego H,et al:Thyroid hormones in alcoholic liver disease. Gastroenterology 76:116-122,1979.
Chopra IJ,Soloman DH,Chopra U,et al:Alterations in circulating thyroid hormones and thyrotropin in hepatic cirrhosis:evidence for euthyroidism despite subnormal serum triiodothyronine.J Clin Endocrinol Metab 39:501-511,1974.
Van Thiel DH,Smith WI,Wight C,et al:Elevated basal and abnormal thyrotropin-releasing hormone-induced thyroid-stimulating hormone secretion in chronic alcoholic men with liver disease.Alcohol Clin Exper Res 3:302-308,1979.
Nomura S,Pittman CS,Chambers JB,et al:Reduced peripheral conversion of thyroxine to triiodothyronine in patients with hepatic cirrhosis.J Clin Invest 56:643-652,1975.
Green JRB,Snitcher EJ,Mowat NAG,et al:Thyroid function and thyroid regulation in euthyroid men with chronic liver disease:evidence of multiple abnormalities.Clin Endocrinol 7:453-461,1977.
Monza GC,LamperticoM,Ferrari A,et al:Prolactin and thyrotropin secretion in alcoholic liver cirrhosis:study of the variations induced by TRH,metoclopramide and cimetidine.J Nucl Med Allied Sci 25:71-78,1981.
Hasselbalch HC,Bech K,Eskildsen PC:Serum prolactin and thyrotropin responses to thyrotropin-releasing hormone in men with alcoholic cirrhosis.Acta Medica Scandinavica 209:37-40,1981.
Willenbring ML,Anton RF,Spring WD Jr,et al:Thyrotropin and prolactin response to thyrotropin-releasing hormone in depressed and nondepressed alcoholic men.Biol Psychiatry 27:31-38,1990.
Garbutt JC,McDavid J,Mason GA,Quade D,Loosen PT:Evidence for normal feedback inhibition of triiodothyronine on the thyrotropin (TSH) response to thyrotropin-releasing hormone (TRH) in abstinent male alcoholics.Alcohol Clin Exp Res.1992 Oct;16(5): 881-3.
Anderson DL,Nelson JC,Haviland MG,MacMurray JP,Cummings MA, McGhee WH,Hubbard RW:Thyroid stimulating hormone and prolactin responses to thyrotropin releasing hormone in nondepressed alcoholic impatients.Psychiatry Res.1992 Aug;43(2):121-8.
Garbutt JC,Loosen PT,Prange AJ:Interrelationships between the hypotalamic-pituitary-thyroid axis and alcohol.The thyroid axis and psychiatric illness.Am psychiatric Press.Washington 1993.
Loosen PT,Youngblood W,Dew B:Plasma levels of exogenous TRH in normal subjects and two patients with TSH blunting.Psychopharmacol Bull 19:325-327,1983.
Roy A,Bissette G,Nemeroff CB,et al:Cerebrospinal fluid thyrotropin-releasing hormone concentrations in alcoholics and normal controls.Biol Psychiatry 28:767-772,1990.
Porras S,Vidal C:Gh Response to GHRF (1-29)NH2 in Alcoholics. 5th World Congress of Society of Biological Psychiatry,Vol 29,Number 11S,1991.
